A persistência da memória é crucial para o nosso sentido de identidade e, sem ela, não haveria aprendizagem, nem para nós nem para qualquer outro animal. Não é de admirar, portanto, que alguns investigadores tenham considerado a forma como o cérebro armazena as memórias a questão mais fundamental da neurociência.
Um marco no esforço para responder a esta questão surgiu no início dos anos 70, com a descoberta de um fenómeno chamado potenciação a longo prazo, ou LTP. Os cientistas descobriram que a estimulação eléctrica de uma sinapse que liga dois neurónios provoca um aumento duradouro da capacidade de transmissão de sinais dessa ligação. Os cientistas dizem simplesmente que a “força sináptica” aumentou. Acredita-se que este é o processo subjacente à memória. Pensa-se que as memórias são constituídas por redes de ligações neuronais de força variável.
Na procura de moléculas que permitam a LTP, surgiram dois concorrentes principais. Uma delas, denominada PKMzeta (proteína quinase Mzeta), causou grande impacto quando um estudo de 2006 mostrou que o seu bloqueio apagava as memórias de lugares em ratos. Se a obstrução de uma molécula apaga as memórias, os investigadores raciocinaram, esse evento deve ser essencial para o processo que o cérebro utiliza para manter as memórias. Seguiu-se uma vaga de investigação sobre a chamada molécula da memória, e numerosas experiências pareciam mostrar que ela era necessária e suficiente para manter numerosos tipos de memória.
A teoria tinha, no entanto, algumas lacunas. Em primeiro lugar, a PKMzeta tem uma vida curta. “Estas proteínas só duram nas sinapses um par de horas e nos neurónios, provavelmente um par de dias”, diz Todd Sacktor, neurologista da SUNY Downstate Health Sciences University, coautor do estudo de 2006. “No entanto, as nossas memórias podem durar 90 anos, por isso como é que se explica esta diferença?” Em segundo lugar, a PKMzeta é criada nas células conforme necessário, mas depois tem de encontrar as sinapses certas. Cada neurónio tem cerca de 10 000 sinapses, das quais apenas uma pequena percentagem é reforçada, afirma o neurocientista Andre Fenton, o outro coautor principal do estudo de 2006, atualmente na Universidade de Nova Iorque. O reforço de algumas sinapses e não de outras é a forma como este mecanismo armazena a informação, mas não se sabia como é que as moléculas PKMzeta conseguiam fazer isso.
Um novo estudo publicado na revista Science Advances por Sacktor, Fenton e os seus colegas colmata estas lacunas. A investigação sugere que a PKMzeta trabalha em conjunto com outra molécula, denominada KIBRA (proteína adaptadora expressa nos rins e no cérebro), que se liga às sinapses activadas durante a aprendizagem, “marcando-as” efetivamente. A KIBRA associa-se à PKMzeta, que mantém as sinapses marcadas reforçadas.
As experiências demonstram que o bloqueio da interação entre estas duas moléculas suprime a LTP nos neurónios e perturba as memórias espaciais nos ratos. Ambas as moléculas têm uma vida curta, mas a sua interação persiste. “Não é a PKMzeta que é necessária para manter uma memória, mas sim a interação contínua entre a PKMzeta e esta molécula de orientação, chamada KIBRA”, diz Sacktor. “Se se bloquear a KIBRA da PKMzeta, apaga-se uma memória com um mês”. As moléculas específicas terão sido substituídas muitas vezes durante esse mês, acrescenta. Mas, uma vez estabelecida, a interação mantém as memórias a longo prazo, uma vez que as moléculas individuais são continuamente repostas.
Os resultados reforçam uma teoria que tem sido objeto de alguma resistência. Em 2013, dois estudos mostraram que os ratinhos geneticamente modificados para não terem PKMzeta conseguiam formar memórias de longo prazo. Além disso, a molécula que os investigadores utilizaram para bloquear a PKMzeta nos estudos anteriores - conhecida como ZIP (peptídeo inibidor da zeta) - também aboliu as memórias desses ratinhos, mostrando que deve estar a interagir com outra molécula. Três anos mais tarde, Sacktor e Fenton propuseram uma explicação. Os investigadores publicaram um estudo que sugere que uma outra proteína relacionada, a PKCiota/lambda, entrou em ação para assumir a função da PKMzeta em animais concebidos para não terem PKMzeta desde o nascimento. A PKCiota/lambda existe nas sinapses dos animais normais em quantidades pequenas e fugazes, mas os investigadores descobriram que era muito elevada nos ratinhos sem PKMzeta. Mostraram também que o ZIP bloqueia a PKCiota/lambda, o que explica o facto de ter apagado as memórias nos ratinhos modificados.
Este facto tornou-se uma crítica séria aos estudos sobre a PKMzeta: Os efeitos do ZIP não eram tão específicos como se pensava inicialmente. Não só bloqueia outras moléculas para além da PKMzeta, como um estudo descobriu que até suprime a atividade cerebral.
O novo estudo aborda esta questão. Os investigadores utilizaram duas moléculas diferentes para impedir a interação entre a PKMzeta e a KIBRA. Começaram por mostrar que ambos os bloqueadores apenas impedem a PKMzeta de se ligar à KIBRA. Nenhum deles impede a PKCiota/lambda de o fazer. As experiências mostraram que ambos os bloqueadores invertiam a LTP e perturbavam as memórias em ratinhos normais, mas não tinham qualquer efeito sobre o armazenamento de memórias em ratinhos com engenharia para não terem PKMzeta. “A evidência é mais fiável quando se tem resultados convergentes que mostram a mesma coisa com métodos diferentes”, diz Janine Kwapis, neurocientista da Universidade Estatal da Pensilvânia, que não esteve envolvida no estudo. “É realmente convincente”.
Os resultados mostram que o bloqueio da PKMzeta - mas não da PKCiota/lambda - em animais normais, sem engenharia, apaga as memórias, pelo que, em circunstâncias normais, a iota/lambda não pode ser crucial para o armazenamento da memória a longo prazo, porque a sua presença no cérebro não impede que as memórias sejam apagadas. “Conseguimos”, diz Sacktor. “Não há como fugir à conclusão de que a PKMzeta é fundamental”. Fenton e Sacktor pensam que a PKCiota/lambda é uma relíquia evolutiva que esteve envolvida na memória há milhares de anos. Quando a PKMzeta evoluiu, substituiu a iota/lambda, e faz um trabalho melhor. Mas quando os cientistas eliminam o gene PKMzeta em animais de laboratório, os animais compensam-no recorrendo ao iota/lambda.
O estudo também dá sentido a uma descoberta anteriormente intrigante. Em 2011, Sacktor e colegas mostraram que o aumento da PKMzeta em ratos melhorava as memórias antigas. “Era possível melhorar uma memória que tinha quase desaparecido, mas não totalmente”, diz Sacktor. “Isso nunca tinha sido visto antes”. Este facto foi inesperado porque o reforço indiscriminado das sinapses deveria enfraquecer as memórias e não fortalecê-las. “Foi uma descoberta estranha”, diz Ryan Parsons, um neurocientista da Universidade de Stony Brook, que não esteve envolvido no trabalho. Mas deu a Sacktor e Fenton uma pista útil. “É uma pista de que algo deve estar a especificar o local onde a PKMzeta actua”, diz Fenton, ‘que depois procurámos’.
Duas linhas de evidência deram-lhes razões para suspeitar do KIBRA. Nos seres humanos, diferentes variantes do gene KIBRA foram associadas a uma melhor ou pior memória, enquanto estudos em animais mostraram que a interferência no KIBRA perturba a memória. Utilizando técnicas de visualização de associações estreitas entre o KIBRA e o PKMzeta, os investigadores verificaram que estes pares aumentavam nas sinapses que estimulavam. É provavelmente por esta razão que o aumento da PKMzeta pode melhorar a memória. O KIBRA garante que apenas reforça determinadas sinapses. “Partia-se do princípio de que devia haver uma molécula que se ligasse [a PKMzeta às sinapses]”, diz Parsons. “Mas nunca foi possível identificar uma até agora.” É tentador ver isto como o culminar de duas décadas de esforço, mas os cientistas insistem que é apenas o início. O próximo passo na sua agenda é descobrir o que mantém a interação. Estão também a investigar a forma como as sinapses reforçadas estão distribuídas nos neurónios. “Estão todas juntas, perto do corpo celular, [ou] distribuídas ao acaso?” pergunta Fenton. Saber a resposta pode contribuir para o tratamento de doenças que prejudicam a memória, como a doença de Alzheimer, diz ele.
Como neurologista, Sacktor diz que já vê implicações do trabalho para terapias. “Estou a ver cada vez mais as possibilidades de colocar proteínas diretamente nos neurónios através da terapia genética”, diz, acrescentando que a ideia de poder rejuvenescer as memórias já não é rebuscada. Os fármacos que poderiam apagar as memórias para tratar a perturbação de stress pós-traumático (PTSD), por exemplo, são mais difíceis de imaginar. “Se quisermos utilizar este tipo de mecanismo para tratar memórias indesejadas - o que, de qualquer modo, cria problemas éticos - teremos de encontrar uma forma de o tornar específico para determinadas memórias”, diz Parsons. “E eu não sei como é que isso seria.”
Outras questões persistem. Para começar, há teorias concorrentes a considerar. O outro candidato ao título de “molécula da memória” é uma enzima chamada CaMKII. Sacktor e Fenton pensam que a CaMKII está envolvida nos processos que iniciam a aprendizagem e não no mecanismo de armazenamento a longo prazo das memórias em si, mas nem todos concordam. “Se eu tivesse de escolher outra molécula, a CaMKII seria provavelmente a melhor candidata”, diz Kwapis.
O que parece claro é que não existe uma única “molécula da memória”. Independentemente de qualquer candidato concorrente, a PKMzeta precisa de uma segunda molécula para manter as memórias de longo prazo, e há outra que a pode substituir em caso de necessidade. Há também alguns tipos de memória, como a associação de um local com o medo, que não dependem da PKMzeta. Ninguém sabe que moléculas estão envolvidas nesses casos, e a PKMzeta não é claramente a história toda. “A possibilidade intrigante é que existe uma lógica molecular de como se cria uma memória de longa duração que pode ser executada de várias formas com diferentes componentes”, diz Fenton. “Se é a PKMzeta ou a CaMKII ou outra qualquer, não interessa muito, mas a identificação dessa lógica permite-nos procurar os tipos certos de elementos e interações”.
Traduzido com a versão gratuita do tradutor - DeepL.com
Fonte: scientific american por iindicação de Livresco
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